La enfermedad celíaca afecta a la mucosa del intestino delgado. Las sub-mucosas, muscular y serosa, usualmente no son afectadas. La lesión en la mucosa del intestino delgado puede variar considerablemente tanto en severidad como en extensión. Este espectro de desarrollo patológico explica en parte la asombrosa variabilidad en las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Un examen microscópico de la superficie de la mucosa intestinal de pacientes celíacos sin tratamiento, con lesiones severas, revela una superficie aplanada con una ausencia absoluta de vellos intestinales normales. Un examen histológico de tejido de estas secciones confirma la pérdida de la estructura.

Bajo el microscopio electrónico, los micro-vellos de las células absorbentes aparecen mucho más cortos. Además, se observa vacuolización citoplasmática y mitocondrial, y la presencia de muchos lisosomas.

La longitud del intestino delgado con lesión celíaca en pacientes sin tratar varía de un caso a otro, aunque se correlaciona con la clínica. Así, el paciente con una lesión importante en todo su intestino delgado, estará mucho más enfermo y presentará más síntomas que un paciente con una lesión duodenal grave, una lesión leve en el yeyuno y un íleo normal. Cuando la lesión se encuentra en el intestino proximal la afectación es mayor y la lesión se va reduciendo a medida que se avanza hacia la región distal.